El ADN como material hereditario se transmite con gran fidelidad a las generaciones siguientes. Aunque las ADN polimerasas sintetizan ADN con una tasa de error muy pequeña y tienen mecanismos para reparar sus errores, alguna vez se producen alteraciones. Estos cambios producidos en la replicación del ADN son las mutaciones.
Hugo de Vries, además de ser uno de los que redescubrió las leyes de Mendel en 1900, fue el primero que utilizó el término mutación al estudiar los cambios bruscos que aparecían en la descendencia de unas plantas de Oenothera lamarkiana. Definió mutación como “cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede explicar mediante segregación o recombinación”.
Morgan observó que en los cultivos de Drosophila, incluso en aquellos que habían demostrado su condición de razas puras durante muchas generaciones, aparecían con cierta frecuencia variantes morfológicas hereditarias cuya presencia sólo resultaba explicable si se admitía que los genes responsables de tales variantes habían sufrido una mutación.
En la terminología genética es frecuente el uso de las expresiones alelo normal y alelo mutante pare referirse respectivamente al alelo más frecuente y al menos frecuente en una población. Esta terminología puede resultar útil en casos en los que, como ocurre con las variantes morfológicas estudiadas en Drosophila, el fenotipo determinado por el alelo mutante es extremadamente raro en las poblaciones naturales. Sin embargo, en otros muchos casos, como por ejemplo el grupo sanguíneo o el color del pelo en la especie humana, no es posible, y además carece de interés, determinar cual es el alelo normal y cual el mutante.
Esta definición cambio cuando se conoció que el material hereditario es el ADN y la estructura de doble hélice del ADN (Watson y Crick, 1953). Se definió mutación como cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.
Los estudios experimentales realizados acerca de la mutación durante varias décadas demuestran que es un fenómeno aleatorio. Cada gen lleva asociada una determinada probabilidad, que es constante de generación en generación, de sufrir una mutación que dé lugar a un determinado alelo, pero es impredecible el momento en que esta mutación va a tener lugar.
Los cambios en el ADN también implican cambios en la secuencia de aminoácidos que constituyen la proteína correspondiente, por lo que las mutaciones pueden afectar a la supervivencia del organismo.
1. Tipos de mutaciones
Las mutaciones se pueden clasificar según varios criterios:
A) SEGÚN EL TIPO DE CÉLULAS AFECTADAS:
· Somáticas: No se heredan, ya que sólo se transmiten a células que se originan por mitosis. Son las mayoritarias. No afectan a la evolución.
· Germinales: Afectan a los gametos o a las células que los produce, y se transmiten a la descendencia. Sobre ellas actúa la selección natural.
B) SEGÚN SU CAUSA:
· Naturales o espontáneas.
· Inducidas por agentes mutágenos.
C) SEGÚN SUS EFECTOS:
· Beneficiosas. Algunas mutaciones (muy pocas) mejoran el funcionamiento de la proteína que codifican.
· Perjudiciales. Distinguimos las mutaciones letales (producen la muerte de al menos el 90% de los que las sufren), subletales (mueren menos del 10% de los que las padecen) o patológicas (producen alguna enfermedad).
· Neutras. Son silenciosas, ni benefician ni perjudican.
Aunque la mutación se transmita a la descendencia, a veces puede no manifestarse. Si es un carácter dominante sí se puede apreciar fácilmente, pero si es recesivo, es difícil detectarlo, ya que sólo se manifiesta si el individuo es homocigótico recesivo.
La mutación, junto con la recombinación meiótica, es la fuente de variabilidad genética que permite la evolución.
Aunque sólo se producen aproximadamente 10-5 mutaciones por gen y generación, en un organismo diploide como los humanos, con unos 105 genes, las mutaciones que tiene cada individuo al nacer son de 10-5* 105* 2 = 2 mutaciones, lo que es una cantidad considerable.
1.1 Mutaciones génicas o puntuales
Las mutaciones génicas son lo que hoy en día se consideran mutaciones en sentido estricto. Consisten en cambios químicos del ADN que afectan tanto a los genes estructurales como a los reguladores, y pueden provocar cambios en un par de bases (microlesiones) o en un segmento génico (macrolesiones).
Aparecen básicamente por dos causas:
a) Errores no corregidos durante la replicación del ADN.
b) Acción de determinados agentes físicos o químicos (mutágenos).
Podemos distinguir varios tipos de mutaciones génicas:
A) Mutaciones por sustitución de una base por otra distinta; dentro de estas tenemos:
· Transiciones; una base púrica es sustituida por otra base púrica o una pirimidínica por otra pirimidínica.
· Transversiones; una base púrica es sustituida por otra pirimidínica (o viceversa). Estas sustituciones son posibles porque alguno de los átomos de hidrógeno de las bases cambia de posición originando una forma tautomérica. Estas formas son muy poco frecuentes pero permiten apareamientos de bases anómalos en la doble cadena y provocan errores en la replicación.
B) Mutaciones por pérdida o inserción de bases; estas mutaciones son mucho más graves que las anteriores porque no afectan a un solo triplete de bases. A partir del punto de deleción o adición, TODOS los tripletes de bases estarán cambiados y, por lo tanto, el mensaje codificado será totalmente diferente.
Se suelen producir por un emparejamiento anómalo durante la replicación entre la hebra molde y la que se está sintetizando o cuando ciertos compuestos se intercalan en la cadena polinucleótida.
C) Mutaciones por variaciones de lugar de algunos segmentos del ADN (trasposiciones). Se producen por el desplazamiento de secuencias de la cadena nucleotídica. Esto provoca que aparezcan nuevos tripletes y por lo tanto modifica el mensaje genético.
Las células cuentan con diversos mecanismos para reparar las alteraciones por mutación en su ADN que implican la intervención de diversos grupos de enzimas. Otro mecanismo de reparación es el constituido por las enzimas fotorreactivas, que rompen los enlaces creados entre timinas consecutivas (dímeros de timina) originados por algunos agentes mutagénicos.
1.2 Mutaciones cromosómicas o estructurales
Este tipo de mutaciones afecta a la estructura de los cromosoma y, por lo tanto, es posible detectarla al microscopio. La secuencia de nucleótidos de los genes no está alterada, pero hay cambios en el número de estos o en su disposición en los cromosomas. Según se vean afectados el orden o número de los genes en los cromosomas, se diferencian dos tipos de mutaciones cromosómicas:
A) Alteraciones en el orden de los genes; no perjudican al individuo que las sufre pero causan la producción de gametos anormales que darán lugar a una descendencia con déficit o exceso de genes. Podemos distinguir dos tipos:
· Inversiones; la disposición de los genes de un fragmento cromosómico está invertida. Si el fragmento invertido incluye el centrómero, la inversión se llama pericéntrica y, en caso contrario, paracéntrica.
· Translocaciones; un fragmento cromosómico cambia de posición, trasladándose a otro lugar del mismo cromosoma, a su homólogo o a otro cromosoma cualquiera. Si la translocación se produce de un cromosoma a otro y de este al primero se denomina recíproca; si el segmento simplemente pasa a situarse en otro cromosoma se llama transposición.
B) Alteraciones por la existencia de un número incorrecto de genes; tienen lugar por un fallo en el apareamiento meiótico que puede producir un sobrecruzamiento erróneo, quedando un cromosoma con un fragmento extra y el otro con un déficit. También pueden resultar de inversiones o translocaciones en los parentales. Al contrario que los anteriores sí tienen efectos fenotípicos y en la mayoría de los casos deletéreos (mortales). Los gametos obtenidos originarán, tras la fecundación, diversas anomalías, como las siguientes:
· Deficiencias y deleciones; consisten en la pérdida de un fragmento del cromosoma y, en consecuencia, de algunos genes, ya sea en el extremo (deficiencia) o en otro lugar (deleción).
· Duplicaciones; un segmento de un cromosoma se encuentra repetido, por lo que existe un exceso de los genes correspondientes. En términos evolutivos, las duplicaciones poseen una importancia extraordinaria, ya que el aumento del número de genes puede determinar la aparición de nuevas variantes génicas en mutaciones posteriores.
Un ejemplo clásico de mutación cromosómica estructural en humanos es el síndrome “cri du chat” (grito de gato) provocado por una deleción particular en el cromosoma 5 y que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y detención del crecimiento. El nombre viene derivado del llanto de estos niños que recuerda al maullido de un gato.
Como ya dijimos anteriormente, estas mutaciones son visibles al microscopio así que pueden detectarse mediante el bandeo cromosómico. Cada cromosoma tiene un patrón típico de bandas transversales así que comparando el patron de bandas del cromosoma a estudiar con el patrón conocido de dicho cromosoma podemos detectar si hay modificaciones.
Otra forma de observar estas mutaciones es cuando se produce el emparejamiento de los cromosomas homólogos en la profase I de la meiosis.
Estas mutaciones son MUY importantes a nivel evolutivo (excepto la deleción que carece de ningún efecto evolutivo). Un caso paradigmático es el de los humanos cuyo cromosoma 2 procede de la fusión de dos cromosomas de un homínido antropomorfo primitivo. Algunos genes que provocan la hemofilia también se sabe que se han adquirido por duplicaciones ocurridas en el transcurso de la evolución.
1.3 Mutaciones genómicas o numéricas
Las mutaciones genómicas o numéricas consisten en la alteración del número de cromosomas de una especia, ya sea por exceso o por defecto, por lo que se pueden detectar fácilmente al estudiar el cariotipo (conjunto de rasgos característicos de los cromosomas de una especie concreta) de un individuo.
Producen siempre alteraciones graves, pues cada cromosoma es portador de un elevado número de genes. Las más tolerables, lógicamente, son las que afectan a cromosomas pequeños. Se distinguen dos tipos: euploidías y aneuploidías.
A) Euploidías; se trata de una alteración en el número de juegos cromosómicos. Se denomina juego cromosómico al conjunto constituido por un cromosoma de cada tipo, por lo que los individuos diploides normales tienen en sus células somáticas dos de ellos. Podemos distinguir dos tipos:
· Monoploidías; únicamente existe un juego cromosómico completo (n cromosomas).
· Poliploidías; hay más de dos juegos cromosómicos. Pueden ser triplloidías (3n), tetraploidías (4n), hexaploidías (6n), ...
Estas mutaciones ocasionan un aumento del tamaño celular que puede ir acompañado de un aumento del tamaño corporal, lo cuál sucede con frecuencia en vegetales. Por esta razón muchas plantas de cultivo son poliploides (platanos → 3n, patatas → 4n, trigo → 6n). Los organismos poliploides pueden ser autoploides, cuando todas las dotaciones cromosómicas pertenecen a la misma especie, o alopoliploides, cuando proceden de la hibridación de especies distintas.
En los animales poliploides el aumento celular no se traduce en un aumento de tamaño del animal y, al tener menos células, son menos funcionales y menos viables.
B) Aneuploidías; no existe alteración del número de juegos cromosómicos completos. Solamente falta o sobra algún cromosoma individual.
Podemos distinguir cuatro tipos:
· Nulisomías (2n-2); falta una pareja cromosómica y es siempre letal.
· Monosomías (2n-1); falta un cromosoma de una determinada pareja. En humanos solo hay una monosomía viable: El síndrome de Turner que presenta un solo cromosoma X (X0)
· Trisomías (2n+1); un cromosoma se encuentra triplicado. Es el caso con más afectados en humanos. Hay tres trisomías que afectan a autosomas [síndrome de Patau (13), el síndrome de Edwards (18) y el síndrome de Down (21)] y otras que afectan a los heterosomas o cromosomas sexuales [síndrome de Klinefelter (XXY), el síndrome del "superhombre" (XYY) o el síndrome triple X (XXX).
· Tetrasomías (2n+2); existen cuatro ejemplares de un determinado cromosoma.
Las aneuploidías se originan por la fusión de un gameto normal (n cromosomas) con otro anormal (n-1, n+1, n+2). Las más tolerables son aquellas que afectan a cromosomas pequeños y a los cromosomas sexuales.
2. Agentes mutagénicos
Desde que Muller (1927) y Stadler (1928) comprobaron que la aplicación de rayos X sobre las moscas de la fruta y el centeno, respectivamente, inducía la aparición de mutaciones, se han descubierto muchos agentes mutagénicos, que se pueden clasificar en tres grupos: físicos, químicos y biológicos.
2.1. Agentes mutagénicos físicos
Las subidas intensas y rápidas de temperatura pueden producir mutaciones pero los agentes mutagénicos físicos típicos son las radiaciones. Dentro de estas distinguimos entre:
A) Radiaciones ionizantes; son radiaciones con una longitud de onda muy corta y, por lo tanto, muy energéticas, que provocan la ionización de los átomos de las sustancias que atraviesan. Entre estas radiaciones se encuentran los rayos X y γ, así como las partículas α y β y los neutrones emitidos en los procesos radiactivos.
Los efectos de las radiaciones ionizantes sobre los seres vivos son de tres tipos:
· Fisiológicos; pueden producir cambios enzimáticos que se traducen en alteraciones metabólicas.
· Citogenéticos; comportan alteraciones en la estructura del cromosoma (deleciones, translocaciones, ….).
· Genéticos; las ionizaciones directas del ADN o la formación de radicales libres muy reactivos originan cambios químicos en el ADN que se traducen en mutaciones génicas (rotura de enlaces nucleotídicos, rotura y pérdida de bases nitrogenadas, aparición de formas tautoméricas, …).
B) Radiaciones no ionizantes; básicamente se refiere a la radiación ultravioleta (UV). No tiene tanta energía como para producir ionizaciones pero sí provoca que los electrones pasen a niveles energéticos más altos lo cuál puede originar tautómeros y dímeros de timina.
2.2. Agentes mutagénicos químicos
Muchas sustancias químicas tienen acción mutagénica (hidrocarburos policíclicos, aminas aromáticas, agentes alquilantes, colorantes industriales, pesticidas, …). A diferencia de lo que ocurre con las radiaciones, sus efectos suelen ser más retardados en el tiempo. Los principales cambios que pueden provocar son:
a) Modificaciones de bases nitrogenadas; comprenden las reacciones de desaminación, alquilación e hidroxilación, que provocan emparejamientos erróneos. Así, por ejemplo, la desaminación de la adenina da lugar a la hipoxantina, que se aparea con la citosina en lugar de con la timina; la guanina se transforma, mediante alquilación, en 6-O-metilguanina, que se aparea con la timina en lugar de con la citosina.
b) Sustituciones de bases; están causadas por análogos de bases nitrogenadas que provocan un emparejamiento erróneo durante la replicación, al cambiar una base por otra. Entre ellos se encuentran la 2-aminopurina y el 5-bromouracilo.
c) Introducción de ciertas moléculas en la cadena polinucleotídica del ADN; estas inserciones provocan la aparición de un exceso de nucleótidos en la hebra de nueva formación durante la replicación. A partir de ese punto, los tripletes de bases se alteran y el mensaje resultante cambia.
2.3. Agentes mutagénicos biológicos
Algunos agentes biológicos aumentan la frecuencia de las mutaciones génicas. Podemos destacar ciertos virus que pueden producir cambios en la expresión de algunos genes (retrovirus, adenovirus, virus de la hepatitis B, …) y los transposones.
Se han encontrado transposones en todo tipo de organismos y pueden causar mutaciones importantes al causar una activación o inactivación génica no deseada al insertarse en los genes estructurales o en los reguladores. También se cree que los virus mutagénicos podrían realizar su acción al llevar en su genoma transposones tomados de una célula infectada anteriormente.
El cáncer es causado por un proceso de división celular sin control que provoca la multiplicación rápida y desorganizada de las células. Esta multiplicación conduce a la destrucción del tejido afectado e, incluso, a la invasión de otros órganos (metástasis).
En el desencadenamiento de un proceso cancerígeno intervienen múltiples factores pero está claro que hay una fuerte relación entre determinados cambios en el ADN y la aparición de células cancerosas. También muchos agentes mutagénicos son agentes cancerígenos (radiaciones, virus, productos químicos, …).
Aunque todavía queda mucho por aprender del proceso de malignización de una célula se han producido grandes avances en su estudio en los últimos años. De forma muy resumida el principal problema es que defectos en determinados genes que regulan la división celular provocan que esta se vuelva caótica y se divida de forma descontrolada. En este proceso intervienen dos tipos de genes:
a) Oncogenes (onkos=tumor, genos=origen); provocan un aumento de las señales que estimulan la división celular, sin que estén presentes los estímulos normales para ello. De esta forma, se promueve la proliferación continua de las células. Hasta la fecha se han descubierto más de cincuenta oncogenes en varias especies, entre ellas la humana.
Actualmente se cree que los oncogenes proceden de otros genes, denominados protooncogenes, que codifican proteínas implicadas en determinadas etapas de la división celular (factores de transcripción, factores extracelulares estimulantes o receptores de membrana para estos últimos). La alteración de los protooncogenes por acción de agentes mutagénicos originaría los oncogenes activos. Existen indicios de que en el proceso de malignización de una célula intervienen otros factores que favorecen la expresión de los oncogenes.
b) Genes supresores de tumores; la mutación de estos genes, que codifican proteínas inhibidoras de la división celular, estimula el aumento del ritmo reproductor de las células.
Los agentes mutagénicos podrían actuar en ambos sentidos y es probable que, para que se desarrolle un tumor, sean necesarias varias mutaciones en diversos genes.
Por otra parte, la mutación de los genes implicados en la corrección de errores del ADN evitaría la reparación de estos tras la actuación del agente mutagénico, en las primeras fases del proceso, y contribuiría notablemente al desarrollo definitivo del tumor.
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